Identificazione, isolamento e caratterizzazione strutturale di nuovi prodotti di degradazione forzata di Ertugliflozin utilizzando tecniche analitiche avanzate

Rapporti scientifici volume 13, numero articolo: 9472 (2023) Citare questo articolo

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La ricerca chiarisce il comportamento di degradazione da stress di Ertugliflozin, utilizzato per il trattamento dei diabetici di tipo 2. La degradazione è stata condotta secondo le linee guida ICH ed Ertugliflozin è relativamente stabile in condizioni di idrolisi termica, fotolitica, neutra e alcalina; tuttavia, è stata rilevata una notevole degradazione nell'idrolisi acida e nell'idrolisi ossidativa. I prodotti di degradazione sono stati identificati mediante cromatografia liquida-spettrometria di massa ad altissime prestazioni, isolati mediante cromatografia liquida semi-preparativa ad alte prestazioni e caratterizzazione strutturale mediante spettrometria di massa ad alta risoluzione e spettroscopia di risonanza magnetica nucleare. In totale sono stati identificati e isolati quattro prodotti di degradazione nella degradazione acida, ovvero i prodotti di degradazione 1, 2, 3 e 4. Mentre in condizioni ossidative è stato identificato il prodotto di degradazione 5. Tutti e cinque i prodotti di degradazione formati sono nuovi, cosa che non è stata segnalata in precedenza. Questa è la prima volta che viene documentata una caratterizzazione strutturale completa di tutti e cinque i prodotti di degradazione utilizzando una tecnica analitica con trattino. Nel presente studio sono state utilizzate la spettroscopia di massa ad alta risoluzione e la risonanza magnetica nucleare per ottenere una conferma concreta delle strutture dei prodotti di degradazione. Il metodo attuale viene utilizzato anche per identificare in futuro i prodotti di degradazione con tempi di esecuzione più brevi.

Nei farmaci per il diabete di tipo 2, Ertugliflozin è utilizzato come inibitore1,2,3. È disponibile come medicinale singolo e combinato con sitagliptin e metformina HCl. La letteratura disponibile sul mercato rivela alcune validazioni dello sviluppo di tecniche analitiche e bioanalitiche e stabilità che suggerisce che sono disponibili indagini con il farmaco (Ertugliflozin) e la miscela di sitagliptin e metformina. Il farmaco Ertugliflozin (nome commerciale Steglatro) è usato per trattare il diabete di tipo 2. La Food and Drug Administration ne ha autorizzato l'uso in monoterapia e in combinazione a dosaggio fisso con sitagliptin o metformina negli Stati Uniti4. È stato approvato per l'uso come monoterapia o trattamento combinato in Europa nel marzo 2018. Ertugliflozin appartiene alla famiglia di medicinali noti come gliflozin ed è un inibitore SGLT2. Segluromet è venduto in combinazione con metformina e Steglujan è offerto in combinazione con sitagliptin.

Ertugliflozin è commercializzato con il marchio Steglatro. La sua formula molecolare è C22H25ClO7 (peso molecolare: 436,13) e il nome chimico è 5-(4-cloro-3-(4-etossibenzil)fenil)-1-(idrossimetil)-6,8-diossabiciclo[3.2.1 ]ottano-2,3,4-triolo. Ertugliflozin è sotto forma di sale dell'acido piroglutammico e si presenta come una polvere cristallina bianca non igroscopica. È solubile in acetone ed etanolo, leggermente solubile in acetonitrile e acetato di etile e solo con parsimonia solubile in acqua. La Figura 1 riassume la struttura di Ertugliflozin e i suoi prodotti di degradazione. Dall'esame della letteratura sono emerse poche pubblicazioni sull'analisi di Ertugliflozin unico e combinato con metformina e sitagliptin. È stato segnalato lo sviluppo di una strategia per ertugliflozin in combinazione con metformina RP-HPLC5,6,7,8,9,10,11, con sitagliptin12,13,14,15,16,17,18, in combinazione sia con metformina che con sitagliptin19. È stato riportato che diverse strategie bioanalitiche che utilizzano approcci LC-MS/MS rilevano sitagliptin nel plasma ed ertugliflozin20,21. Tuttavia, fino ad ora, non era disponibile alcuna letteratura che spiegasse i prodotti di degradazione di Ertugliflozin e la loro caratterizzazione. Nessuna letteratura ha fornito studi NMR, spettrometria di massa ad alta risoluzione e IR dei prodotti di degradazione. Il presente studio spiega la caratterizzazione strutturale dettagliata di tutti e 5 i prodotti di degradazione di Ertugliflozin. Pertanto, l'attuale ricerca ha cercato di fornire prove concrete per le strutture dei prodotti di degradazione, che ha coinvolto lo sviluppo del metodo cromatografico UHPLC-MS per ERG e i suoi 5 prodotti di degradazione, ben risolti in un tempo di esecuzione di 4 minuti insieme a HRMS/MS, IR, ed esperimenti NMR (1D, 2D).